نسیم گیلان - ایرنا / سرطان پستان همچنان یکی از مهم‌ترین چالش‌های سلامت در جهان است. بر اساس آمارهای جهانی، هر سال میلیون‌ها مورد جدید از این بیماری شناسایی می‌شود و با وجود پیشرفت‌های چشمگیر در تشخیص و درمان، هنوز بسیاری از بیماران با مشکلاتی مانند بازگشت بیماری، مقاومت دارویی و عوارض شدید درمان روبه‌رو هستند و در این میان، یکی از پرسش‌های اساسی دانشمندان این است که چگونه می‌توان دارو را به گونه‌ای طراحی کرد که سلول‌های سرطانی را هدف قرار دهد، اما کمترین آسیب را به سلول‌های سالم بدن وارد کند.
درمان‌های رایج سرطان، به‌ویژه شیمی‌درمانی، بر پایه از بین بردن سلول‌هایی است که سرعت تقسیم بالایی دارند اما مشکل اینجاست که برخی سلول‌های سالم بدن نیز ویژگی مشابهی دارند. سلول‌های ریشه مو، سلول‌های پوشاننده دستگاه گوارش و سلول‌های مغز استخوان از جمله سلول‌هایی هستند که ممکن است در جریان این درمان‌ها آسیب ببینند. به همین دلیل، بیمار ممکن است با عوارضی مانند ریزش مو، تهوع، ضعف و کاهش توان سیستم ایمنی مواجه شود.
مشکل دیگر، توانایی شگفت‌انگیز سلول‌های سرطانی برای سازگار شدن با شرایط جدید است. این سلول‌ها می‌توانند با تغییر رفتار خود، اثر داروها را کاهش دهند؛ برای مثال برخی از آن‌ها پمپ‌هایی در سطح سلول فعال می‌کنند که دارو را پیش از رسیدن به محل اثر از سلول خارج می‌کند. این پدیده که مقاومت چنددارویی یا MDR نام دارد، یکی از دلایل اصلی دشوار شدن درمان بسیاری از سرطان‌هاست.
در همین نقطه است که نانوفناوری به عنوان یکی از مسیرهای نوین پزشکی وارد میدان می‌شود. ایده اصلی نانوفناوری در درمان سرطان این است که دارو به‌جای پخش شدن گسترده در بدن، درون حامل‌های بسیار کوچک قرار گیرد و با دقت بیشتری به محل تومور منتقل شود. این نانوحامل‌ها مانند وسیله‌ای هوشمند عمل می‌کنند؛ از دارو در برابر تخریب زودهنگام محافظت می‌کنند و امکان آزادسازی کنترل‌شده آن را در محیط مناسب فراهم می‌سازند.
در میان پژوهشگرانی که این مسیر را دنبال می‌کنند، محمداقبال چودری، شیمی‌دان دارویی پاکستانی، یکی از برجسته‌ترین آن‌هاست که علاوه بر فعالیت‌های پژوهشی امور دیگری نظیر ریاست مرکز بین‌المللی علوم شیمیایی و زیستی (ICCBS) در دانشگاه کراچی را نیز بر عهده دارد. او همچنین به‌عنوان معاون رئیس آکادمی جهانی علوم (TWAS) و هماهنگ‌کننده کل کمیته دائمی همکاری‌های علمی و فناوری سازمان همکاری اسلامی (COMSTECH) نیز فعالیت می‌کند..
نام این دانشمند برجسته با دستاوردهای درخشان در حوزه گیاهان دارویی گره خورده است و به همین دلیل در سال ۲۰۲۱ به عنوان برگزیده جایزه مصطفی (ص) معرفی شد؛ این اتفاق برای او نقطه عطفی بود تا تمرکز تحقیقاتش بر موضوعات جدیدی قرار دهد. او درباره تجربه دریافت این جایزه می‌گوید: «جایزه مصطفی (ص) رویدادی بسیار مهم و نقطه‌عطفی در زندگی من بود. وقتی این‌گونه مورد استقبال قرار می‌گیرید، همیشه احساس دلگرمی می‌کنید؛ انرژی بیشتر، تمرکز بیشتر و مسیر روشن‌تری برای ادامه کار خوب.»
از زمان دریافت این جایزه، چودری بخش فزاینده‌ای از فعالیت‌های گروه پژوهشی خود را به سوی درمان‌های نوین سرطان پستان و فناوری‌های هوشمندتر دارورسانی سوق داده است. در ادامه، به دو مسئله مهم در این مسیر می‌پردازیم: چگونگی غلبه بر مقاومت دارویی و چگونگی رساندن دقیق‌تر دارو به سلول‌های سرطانی.
مسئله مقاومت
در بنیادی‌ترین سطح، مقاومت دارویی سرطان یک روایت تکاملی است. دوزهای مکرر یک داروی شیمی‌درمانی که سلول‌های تومور را بلافاصله نمی‌کشد، می‌تواند باعث فعال‌سازی پمپ‌های غشایی شود که به‌طور فیزیکی دارو را پیش از اثرگذاری از سلول بیرون می‌رانند؛ همچنین می‌تواند اهداف مولکولی واقعی که دارو برای اصابت به آن‌ها طراحی شده جهش دهد یا با استفاده از مسیرهای جایگزین ترمیم DNA، آسیب را دور بزند.
چودری در مصاحبه خود با نشریه رصدخانه بنیاد علم و فناوری مصطفی (ص) می‌گوید: سرطان‌ها بیماری‌های بسیار دشوار، پیچیده، و متنوعی هستند؛ سلول‌های سرطانی طوری طراحی شده‌اند که در برابر تقریباً هر چیزی که به سویشان پرتاب شود، دوام بیاورند. اغلب برای یک داروی شیمی‌درمانی چالش‌برانگیز است که به‌طور خاص سلول‌های سرطانی را هدف بگیرد، زیرا بسیاری از داروها روی همه سلول‌ها اثر می‌گذارند؛ از همین‌روست که چنین عوارض جانبی شدیدی از شیمی‌درمانی مشاهده می‌شود.
چودری اشاره می‌کند: ما بر توسعه داروهای اختصاصی علیه سرطان پستان تمرکز کرده‌ایم. در این مسیر، می‌توان دو پرسش را متصور بود: نخست، چگونه داروهای بهتری بسازیم که از همان ابتدا بتوانند بر مقاومت غلبه کنند؟ این نکته بسیار مهم است، زیرا اگر نتوانیم بر مقاومت غلبه کنیم، بیشتر داروها به‌سادگی از کار می‌افتند. دومین پرسش هم این است که چگونه سامانه‌های دارورسانی بسازیم که داروهای موجود را به مکان درست، برسانند؟ دارورسانی، یعنی همان مسئله دوم، جایی است که در آن، نانوفناوری سهمی آشکار داشته است.
دقت به‌جای زور
نانوحامل‌ها با محصور کردن دارو درون یک پوسته میکروسکوپی، آن را از تجزیه‌شدن در جریان خون پیش از رسیدن به تومور محافظت می‌کنند. دو رویکرد اصلی هدف‌گیری بر این حوزه حاکم است؛ غیرفعال و فعال. هدف‌گیری غیرفعال از اثر EPR (افزایش نفوذپذیری و ماندگاری) بهره می‌برد. عروق خونی تومور به‌شکل ضعیفی سازمان‌یافته و بسیار نشت‌پذیرند، بنابراین نانوذرات به‌سادگی از دیواره آن‌ها عبور کرده و تقریباً به‌طور خودکار درون بافت تومور جمع می‌شوند. هدف‌گیری فعال یک گام فراتر می‌رود و سطح نانوذره را با آنتی‌بادی‌ها، پپتیدها، یا دیگر لیگاندهایی می‌آراید که مستقیماً به گیرنده‌های بیش‌بیان‌شده روی سلول‌های سرطانی متصل می‌شوند.
به گفته چودری، نانوذرات می‌توانند هم در کشف دارو و هم در رساندن داروها به سرطان کمک کنند. به گمان او، مهم‌ترین نکته این است که آن‌ها می‌توانند دقیقاً سلول‌های سرطانی را در محل هدف بزنند تا دارو روی تومور مؤثرتر شود، بدون آن‌که عوارض جانبی شدیدی روی هر چیز دیگری ایجاد کند.
طراحی پیشرفته نانوحامل: استتار پلاکتی
بیشتر پژوهش‌های اخیر جهانی در این حوزه به یک پلیمر تأییدشده توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) اشاره دارند: پلی(لاکتیک-کو-گلیکولیک اسید) PLGA که زیست‌تخریب‌پذیر و زیست‌سازگار است و با رهش کنترل‌شده، به‌سادگی قابل تبدیل به ذراتPLGA است درنتیجه به ستون فقرات اصلی نانوپزشکی سرطان بدل شده است. یکی از بهبودهایی که باید در نظر گرفت، افزودن ماده‌ای به نام TPGS به سطح ذره است. این جزء، فراتر از پایدارسازی نانوذره نقش دارویی مستقل خود را نیز دارد: با کاهش ATP که پمپ خروجی P-glycoprotein را به کار می‌اندازد، درواقع در سازوکاری که سلول‌های تومور برای دفع داروهای شیمی‌درمانی به‌کار می‌برند، اختلال ایجاد می‌کند. در نتیجه، ماندگاری دارو درون سلول‌های تومور مقاوم، افزایش می‌یابد.
چالش دیگری که حتی یک نانوذره مصنوعی که به‌خوبی ساخته شده با آن روبه‌روست، سیستم ایمنی بدن است که به‌سرعت مواد بیگانه را شناسایی و پیش از رسیدن به تومور از جریان خون حذف می‌کند. راه‌حلی که طی ده سال گذشته آزمایشگاه‌های متعددی آن را دنبال کرده‌اند، به‌طرز شگفت‌آوری ساده است: نانوذره را در پوششی از غشای سلولی واقعی که از سلول‌های خود بیمار گرفته شده بپوشانید تا سیستم ایمنی آن را «خودی» تشخیص دهد.
پلاکت‌ها به‌عنوان منبعی به‌ویژه عالی برای این استتار شناخته شده‌اند. غشای آن‌ها پوشیده از پروتئین‌هایی است که پلاکت‌ها معمولاً برای پویش عروق خونی به‌دنبال آسیب استفاده می‌کنند و هر یک از این پروتئین‌ها همزمان به‌عنوان ابزاری برای هدف‌گیری سرطان نیز عمل می‌کند. در مدل‌های پیش‌بالینی، ترکیب این ویژگی‌ها نتایج شگفت‌انگیزی به‌همراه داشته است. در یک مطالعه سال ۲۰۲۵، نانوذراتPLGA پوشیده‌شده با غشای پلاکتی که حاوی داروی شیمی‌درمانی بوفالین بودند، در مقایسه با ذرات پوشش‌نداده، در سلول‌های توموری به‌مراتب بالاتری جذب شدند.
سرطان پستانِ سه‌گانه‌منفی یکی از نمونه‌هایی است که اهمیت پیشرفت‌های دارورسانی را بیشتر نشان می‌دهد. در این نوع سرطان، سه گیرنده مهم یعنی استروژن، پروژسترون و HER۲ که معمولاً در طراحی برخی درمان‌های هدفمند استفاده می‌شوند، وجود ندارند. به همین دلیل، گزینه‌های درمانی محدودتر است و پژوهشگران به دنبال راهکارهایی هستند که بدون وابستگی به این گیرنده‌ها، دارو را به سلول‌های سرطانی برسانند. سرطان پستان سه‌گانه منفی نسبت به دیگر زیرگروه‌های سرطان پستان، معمولاً تهاجمی‌تر و مستعدتر به عود زودهنگام است.
میکرومحیط تومور خود نیز به این پیچیدگی می‌افزاید: موانع ضخیم ماتریکس خارج‌سلولی نفوذ داروها را محدود می‌کنند؛ کمبود اکسیژن مزمن و pH پایین، پاسخ متابولیکی سلول‌های تومور به درمان را تغییر می‌دهند؛ پمپ‌های خروجی دارو فعال باقی می‌مانند؛ و محیط ایمنی موضعی معمولاً به‌طور فعال سرکوب‌کننده است. دقیقاً به‌همین دلیل - نبود گیرنده مشخصی برای هدف‌گیری در کنار میکرومحیطی خصمانه که علیه هر آنچه رسانده می‌شود عمل می‌کند- TNBC به میدان آزمایشی برای دارورسانی مبتنی بر نانوذره و پاسخ‌گو به محرک، به‌جای درمان هدفمند مبتنی بر گیرنده، بدل شده است.
ادغام زیست‌شناسی مولکولی، نانوفناوری، و شیمی دارویی، مسیری واقعاً دقیق‌تر و دارای تحمل‌پذیری بهتر برای درمان بیماری‌هایی فراهم می‌آورد که مدت‌ها در برابر داروهای متعارف مقاومت کرده‌اند. به گفته چودری، هرچند تا حدودی داروهایی داریم که به سلول‌های سرطانی و برخی میکروب‌ها اختصاصی‌اند اما هنوز درمانی قطعی وجود ندارد. هیچ دارویی ساخته نشده که آن‌قدر هدفمند باشد که فقط به بیماری برسد. مرحله بعدی این پژوهش، مجموعه خاص خود از مسائل حل‌نشده را دارد. تولید نانوذرات پوشیده‌شده با غشای پلاکتی در مقیاس بالینی همچنان دشوار است؛ مرورهای اخیر نشان می‌دهند که بخش بزرگی از چنین ذراتی در روش‌های تولید کنونی تنها به پوشش جزئی غشا دست می‌یابند؛ شکافی که باید پیش از آن‌که این حامل‌ها بتوانند به‌طور قابل‌اعتماد از نیمکت آزمایشگاه به تأیید نظارتی و کاربرد بالینی روزمره برسند، بسته شود.